Palazzo Ducale vanta un passato davvero interessante ed importante: durante i primi anni del 1200 i Capitani del popolo Oberto Spinola e Corrado Doria fanno edificare il Palazzo degli Abati sull'area urbana preesistente fra le chiese di S. Lorenzo e S. Matteo (1291). La costruzione del Palazzo viene avviata in un momento fortunato della storia politica della Repubblica: dopo la vittoria della Meloria contro i Pisani (1284) e quella di Curzola contro i Veneziani (1298), Genova afferma progressivamente la propria potenza economica in tutto il Mediterraneo. Nella nuova costruzione viene riunito anche il vicino Palazzo con torre di Alberto Fieschi, acquistato dalla Repubblica nel 1294. Da questo nucleo si sviluppa il Palazzo, che prende il nome di "Ducale" dal 1339 in poi, quando diviene sede del primo Doge genovese, Simon Boccanegra. Parte della costruzione medievale é oggi ancora visibile. 

Alla prima fase edilizia dell'edificio appartiene anche la "Torre del popolo", sopraelevata poi nel 1539, che domina ancora oggi sul centro storico genovese. Nel corso del Quattordicesimo e Quindicesimo secolo il Palazzo viene progressivamente ampliato con l'aggiunta di nuove costruzioni, fino a chiudere sui quattro lati la piazza antistante. La struttura medievale scompare con i lavori del Sedicesimo secolo, quando viene conferita al Palazzo una nuova fisionomia, più adeguata all'importanza e al cerimoniale della nuova Repubblica oligarchica.

Nel 1591 viene affidato al ticinese Andrea Ceresola detto il "Vannone" l'incarico di ricostruire il Palazzo. All'intervento di questo artista si deve l'impostazione generale del nuovo edificio, caratterizzato da un grandioso atrio coperto, fiancheggiato da due cortili porticati. Al Vannone é attribuito anche l'ampio scalone che si divide in due rampe contrapposte e collega l'atrio con le logge del piano nobile. 

La rampa di ponente immette negli ambienti di rappresentanza, con le Sale del  Maggiore e Minor Consiglio e gli Appartamenti del Doge. Qui si trova anche la Cappella dogale, un semplice vano rettangolare interamente decorato da Giovanni Battista Carlone (1653-55). Nella volta un ciclo di affreschi rappresenta la Madonna incoronata Regina di Genova. 

L'intento celebrativo delle glorie genovesi attraverso la pittura é evidente soprattutto negli affreschi delle pareti laterali, con episodi gloriosi della storia genovese inseriti in una cornice architettonica dipinta a trompe l'oeil. Della fase decorativa seicentesca si conserva anche l'affresco di Domenico Fiasella sulla rampa di sinistra dello scalone, con le figure di Dio Padre con Cristo morto, della Madonna e dei Santi protettori della città. Nel 1777 un grave incendio distrugge alcune parti del Palazzo. La decorazione del Salone del Maggior Consiglio é irrimediabilmente rovinata.

Successivamente, nel 1875, Giuseppe Isola affresca nella volta una allegoria del commercio dei Liguri. La ricostruzione del corpo centrale dell'edificio é affidata al ticinese Simone Cantoni, affermato architetto neoclassico. Il Cantoni progetta anche la decorazione interna degli ambienti di rappresentanza: il Salone del Maggior Consiglio é coperto con una enorme volta a botte con testate a padiglione, ornata di stucchi. Le pareti sono ritmate da una serie di paraste con capitelli in stucco e basi di marmo giallo. La Sala del Minor Consiglio é ornata con lesene scanalate in stucco dorato e gli affreschi sono affidati al Ratti, pittore che utilizza bozzetti di Domenico Piola. 

Gli interventi effettuati nel XIX e agli inizi del XX secolo hanno contribuito a falsare l'originaria fisionomia del Palazzo, che viene avulso anche dal suo contesto urbanistico. Con la costruzione della nuova Piazza De Ferrari, prospiciente il lato est del Palazzo, Orlando Grosso vi realizza appositamente una facciata con decorazioni pittoriche. Alla sua riapertura (14 maggio 1992) il Palazzo Ducale di Genova, con 38.000 mq. di superficie e 300.000 mc. di volume, costituiva il più esteso intervento di restauro realizzato in Europa.

Il progetto di Giovanni Spalla ha portato al recupero dell'architettura tardo cinquecentesca del Vannone, senza tuttavia distruggere le testimonianze della vita del Palazzo attraverso i secoli (strutture medievali, intervento del Cantoni, facciata del 1935). Come elemento legante del sistema Spalla ha ideato la grande "strada appesa", rampa elicoidale in struttura d'acciaio che si sviluppa dai piani terra sino ai terrazzi, occupando gli spazi delle distruzioni ed evitando le strutture storiche.